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重要消息

揭示了其抑制胰腺癌转移的重要作用及机制,m6A调控Snail翻译及肿瘤细胞EMT示意图

2019年5月6日,中山大学药学院王红胜团队在国际知名杂志Nature
Communications期刊上发表题为“RNA m6A methylation regulates the
epithelial mesenchymal transition of cancer cells and translation of
Snail”的研究论文,发现肿瘤细胞上皮间质化(EMT)过程中mRNA的m6A显著上调,其可通过促进EMT关键转录因子Snail的翻译从而促进肿瘤EMT及侵袭转移。

5月26日,国际学术期刊Nature
communication
在线发表了中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所詹丽杏研究组的最新研究成果Loss
of polarity protein AF6 promotes pancreatic cancer metastasis by
inducing Snail
expression
。该研究发现极性蛋白AF6通过抑制Dvl2-FOXE1复合物对Snail转录调控,揭示了其抑制胰腺癌转移的重要作用及机制。

EMT是上皮细胞获得间充质细胞特质的一种重要现象,即细胞获得具有纤维母细胞样的形态,增强的运动性,通过丢失黏附性和紧密连接,跨越基膜与邻近细胞进行交流。EMT的概念最初由胚胎学领域的发育生物学家提出,近年来已扩展到肿瘤的进展、侵袭和转移,被认为是肿瘤转移起始和关键步骤。其表型为上调间充质标志物,下调上皮标志物如E-Cadherin,使细胞从基底部脱落,细胞膜变得更具纺锤形表型和运动性,并获得细胞凋亡抵抗,其中转录因子Snail在其中发挥重要促进作用。近年来围绕EMT的表观遗传调控因素做了诸多研究,发现DNA甲基化及组蛋白修饰等均可参与肿瘤细胞EMT的发生发展,但mRNA修饰对肿瘤细胞EMT的影响尚未揭示。

细胞极性是指细胞形态、蛋白质分布以及细胞功能的不对称性,它是细胞发育、维持顶-底极性、损伤修复及组织完整性等生理过程所必需的,主要是由一系列的极性蛋白调控。研究显示,极性蛋白的异常表达及错误定位均与肿瘤紧密相关。上皮肿瘤发生及恶性转变过程通常伴有细胞极性丢失以及组织结构紊乱的现象,尤其是发生上皮间充质转变的上皮肿瘤细胞更易侵袭周围基质,最终引发转移。胰腺癌是死亡率最高的恶性肿瘤之一,其五年生存率小于6%,具有易复发、高侵袭性以及早期转移的特征。胰腺癌侵袭转移是导致胰腺癌患者死亡的主要原因。到目前为止,胰腺癌侵袭转移的机制尚不清楚。

本研究发现,在肿瘤细胞EMT过程中,mRNAs的m6A修饰增加。甲基转移酶METTL3的缺失使得m6A水平下调,并抑制癌细胞在体外和体内的迁移、侵袭和EMT过程。m6A-seq和功能实验表明,EMT的关键转录因子Snail的表达受m6A调控,且过表达Snail能逆转METTL3缺失导致的细胞EMT抑制。进一步研究表明,SnailmRNA的CDS区而非3’UTR区的m6A修饰,可促进其mRNA的翻译延伸,其可能机制是通过YTHDF1与eEF-2的共结合促进多聚核糖体对其的翻译作用。体内实验表明METTL3敲除细胞株转移能力较野生型显著下调,过表达Snail则可在一定程度上逆转此现象。临床分析表明肝癌组织中Mettl3和YTHDF1表达高于癌旁组织,其上调是肝癌患者总体生存率(OS)不良预后因素。图片 1图1
m6A调控Snail翻译及肿瘤细胞EMT示意图
上述研究工作获得国家自然科学基金及广东杰出青年科学基金等多项基金的资助。

詹丽杏指导的博士生许毅等基于大量临床样本分析及实验研究发现,胰腺上皮细胞中AF6对EMT相关转录因子Snail具有负向调控作用,而胰腺癌细胞中AF6低表达导致的侵袭转移以及EMT发生,与其下游关键作用因子Snail高表达相关。研究还表明FOXE1是调控Snail的重要转录因子,Dvl2与FOXE1结合形成转录复合体共同促进Snail转录;胰腺上皮细胞中AF6通过竞争性抑制Dvl2-FOXE1复合体与Snail启动子的结合而抑制snail
转录。而极性蛋白AF6入核定位功能,被证明是AF6抑制Snail蛋白表达所必须。临床样本分析亦证实胰腺癌中AF6低表达和Snail高表达具有显著相关性,且与胰腺癌患者的恶性程度以及预后密切相关。该研究揭示了AF6作为胰腺肿瘤转移的新的标志物可能性,为探索极性蛋白在上皮细胞极性调控领域提供了新研究视角,同时对胰腺侵袭转移的早期诊断和治疗具有临床参考意义。

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该项目研究过程中,长海医院肝胆胰腺外科绍成浩等在临床样本方面提供了协作,研究得到国家科技部、国家自然科学基金委、中国科学院以及上海市科委经费支持。

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极性蛋白AF6入核调控胰腺癌转移机制图

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