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p53基因除了诱发细胞凋亡,细胞有很各类过世情势

正规十大娱乐网站 ,近日,哥伦比亚大学科研人员在Nature Cell Biology上发表了题为“ALOX12 is
required for p53-mediated tumour suppression through a distinct
ferroptosis
pathway”的文章,发现ALOX12通过调控一个独特的“铁死亡(ferroptosis)”通路,促进p53介导的肿瘤抑制。

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Nature子刊:能杀死癌细胞的“铁死亡”疗法是怎么一回事?

网上赌搏网址大全 ,铁死亡是近年来发现的一种由铁依赖的氧化损伤引起的细胞死亡模式,是一种受调控的坏死过程。铁死亡是由于膜脂修复酶——谷胱甘肽过氧化物酶(GPX4)失效,造成膜脂上活性氧自由基(ROS)的积累所致,而这一积累过程需要铁离子的参与。在本研究中,科研人员发现p53的激活可以调节铁死亡过程,而对GPX4的功能无明显影响。在异种移植模型中,花生四烯酸-12-脂加氧酶(ALOX12)的失活降低了p53介导的铁死亡,并消除了p53依赖的肿瘤生长抑制,这表明ALOX12对p53介导的铁死亡至关重要。ALOX12基因位于人类染色体17p13.1上,这是人类癌症中单等位基因缺失的一个热点。一个ALOX12等位基因的缺失足以加速Eμ-Myc淋巴瘤模型的肿瘤发生。此外,人类癌症中的ALOX12的错义突变会导致其氧化多不饱和脂肪酸和诱导p53介导的铁死亡的功能下降。值得注意的是,ALOX12对于由erastin或GPX4抑制剂诱导的铁死亡是非必需的;相反,长链脂酰辅酶A合成酶4(ACSL4)对于GPX4抑制剂引起的铁死亡是必需的,而对于p53介导的铁死亡则是非必需的。该研究确定了一种ALOx12介导的、非ACSL4依赖的铁死亡通路,这一通路对p53依赖的肿瘤抑制至关重要,为抗肿瘤药物研发提供了新思路。(摘译自Nature
Cell Biology, Published: 08 April 2019)

2019年4月8日,哥伦比亚大学顾伟教授团队在 Nature 子刊 Nature Cell Biology
杂志发表了题为:ALOX12 is required for p53-mediated tumour suppression
through a distinct ferroptosis pathway
的研究论文。该论文发现并证实,ALOX12基因是p53介导的通过铁死亡抑制肿瘤进展所必须的。揭示了p53诱导铁死亡的分子机制,为通过铁死亡来干预疾病的研究奠定了基础。

细胞有很多种死亡方式,包括凋亡、自噬和坏死。近年来,“铁死亡”作为一种新的细胞坏死方式逐渐进入了人们的眼帘。不同于通常的细胞坏死,铁死亡是一种受调控的坏死过程。

p53基因是最早发现的抑癌基因,也是研究的最多最深入的抑癌基因,p53基因主要通过诱导细胞周期停滞、诱导细胞凋亡等方式抑制癌症,最近的研究表明,p53基因除了诱导细胞凋亡,还可以诱导细胞铁死亡。但p53诱导细胞铁死亡的具体因子和分子机制仍然不清楚。

澳门大赌场娱乐场官网 ,铁死亡是由于膜脂修复酶——谷胱甘肽过氧化物酶失效,造成膜脂上活性氧自由基的积累所致,而这一积累过程需要铁离子的参与。多种物质和外界条件可引发铁死亡。小分子erastin通过抑制质膜上的胱氨酸-谷氨酸交换体,降低了细胞对胱氨酸的获取,使得GPX4的底物——谷胱甘肽合成受阻,进而引发膜脂ROS的积累和铁死亡。此外,另一种小分子RSL3作为GPX4的抑制剂也可引发铁死亡。当GPX4基因被敲除后,小鼠会因出现肾衰竭而死亡。

铁死亡(ferroptosis)
是在小分子物质诱导下发生的氧化性细胞死亡形式,具有铁离子依赖性。由细胞内脂质活性氧(ROS)生成与降解的平衡失调所致。

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铁死亡与帕金森综合征、胰腺癌、糖尿病并发症、肾功能衰竭、心脑血管疾病等多种疾病相关,并发现可以通过激活或抑制铁死亡来干预疾病的发展,因此铁死亡成为近年来的研究热点。

▲细胞铁死亡机制(图片铁死亡与肿瘤抑制、神经元退化、抗病毒免疫反应和缺血-再灌注损伤等多种生理和病理过程有关。站在药物研发的角度,我们可以促进铁死亡,以清除有害的癌细胞、病毒感染的细胞等;或者抑制铁死亡,以保护健康细胞。当然,这一切可能的治疗思路都需建立在对铁死亡机理的理解上。

推荐个正规赌博app ,铁死亡受到细胞内信号通路的严密调控,铁死亡主要由谷胱甘肽过氧化物酶4调控,一旦GXP4异常,就会导致细胞抗氧化能力降低、ROS堆积、最终引起细胞铁死亡。

十大网络赌博赚钱平台 ,最近,德国亥姆霍兹慕尼黑中心(Helmholtz Zentrum
München)的科学家们发现了铁死亡发生过程中的一个关键蛋白——ACSL4,并且找到了能够有效抑制铁死亡过程的小分子抑制剂。他们的成果发表在近期的《自然》子刊《Nature
Chemical Biology》上。

澳门十大正规网络赌博 ,实验表明,p53的激活会促进细胞铁死亡,然而,令人惊讶的是,p53激活对GPX4功能没有明显影响。这说明,p53并非通过GPX4来诱导铁死亡。

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细胞中的细胞脂质过氧化物的水平除了由GPX4调控外,还可以通过脂氧合酶调控。哺乳动物脂氧合酶家族由组成。

赌博信誉平台排行榜 ,▲本篇论文发表在了《自然》子刊上(图片研究人员首先以小鼠胚胎成纤维细胞为实验对象,发现当ACSL4基因被敲除后,上述细胞在RSL3的诱导下便不会再发生铁死亡。ACSL4是长链脂酰CoA合成酶家族的一员,在体内催化合成脂酰CoA,作为脂肪酸分解代谢的第一步反应。不同于ACSL4,在MEF中敲除ACSL家族的其他酶并不会引起铁死亡。

澳门网上十大赌场网址 ,作者通过RNA干扰介导的功能丧失筛选,确定确定这些脂氧合酶是否是p53介导的铁死亡所必需的。定量PCR分析证实,六种脂氧合酶的每一种的表达均通过RNAi介导的敲低而单独降低。

ACSL4在功能上有什么特别之处呢?原来,ACSL4将长链多不饱和脂肪酸活化,以参与膜磷脂的合成。其中,ACSL4能将花生四烯酸和肾上腺酸分别合成为花生四烯酰CoA和肾上腺酰CoA,以使其参与磷脂酰乙醇胺或磷脂酰肌醇等带负电膜磷脂的合成,成为其一部分。这些膜上的长链多不饱和脂肪酸常常可被氧化,特别是在RSL3等因素的诱导下,从而引发细胞的铁死亡。

通过RNAi敲低了ALOX12的表达,铁死亡被显著且特异性地阻断,其他五种脂氧合酶中的任何一种都没有。蛋白质免疫印迹分析显示ALOX12消耗对p53水平或p53介导的胱氨酸/谷氨酸转运蛋白SLC7A11的下调没有影响。

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通过CRISPR/Cas9敲除ALOX12,细胞的铁死亡也被抑制了,这些研究表明,ALOX12是p53介导的铁死亡所必须的。

研究者指出,ACSL4就是通过参与合成这些易被氧化的膜磷脂而成为引发铁死亡的必需组分之一,使得细胞对RSL3等诱导因素敏感。ACSL4的这一角色不仅在MEF得到支持,而且在三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-157中得到进一步证实。这种乳腺癌细胞中有着较高水平的ACSL4,因此对RSL3十分敏感,而当ACSL4被敲除后,便不会因RSL3的诱导而发生铁死亡。

进一步研究表明,ALOX12失活减少了由活性氧应激诱导的p53介导的细胞凋亡,并且在异种移植肿瘤模型中消除了p53对肿瘤生长的抑制。

“这是一个十分有趣的结果,ACSL4可作为预测细胞是否可启动铁死亡程序的一个指标,”
文章的通讯作者José Pedro Friedmann Angeli博士说道。

ALOX12基因位于人类染色体17p13.1上,这是人类癌症中单等位基因缺失的热点。一个ALOX12等位基因的丢失足以加速Eμ-Myc淋巴瘤模型中的肿瘤发生。此外,来自人类癌症的ALOX12错义突变消除了其对多不饱和脂肪酸氧合能力,并诱导p53介导的铁死亡。进一步表明ALOX12对p53介导的铁死亡至关重要。

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作者还发现,ALOX12对于由小分子抑制剂erastin或GPX4抑制剂诱导的铁死亡是不必要的。相反,ACSL4是GPX4抑制剂诱导铁死亡所必需的,但对于p53介导的铁死亡是不必要的。

▲文章通讯作者Marcus Conrad博士和José Pedro Friedmann Angeli博士

虽然许多研究表明GPX4抑制作为诱导细胞凋亡的中心节点,但该研究数据确定了p53诱导铁死亡的独特机制。

因此,如果能抑制ACSL4,便可能保护细胞免受铁死亡。幸运的是,人们之前已发现了ACSL4的选择性抑制剂——噻唑烷二酮类物质,一类二型糖尿病药物。研究者发现,rosiglitazone、pioglitazone和troglitazone三种噻唑烷二酮类物质均能保护ACSL4基因被敲除的MEF细胞,使其在RSL3诱导下不会出现膜脂氧化和铁死亡,并且还能显着延长ACSL4基因敲除小鼠的生存期。其中,troglitazone的效果最明显。

该研究发现并证实了p53能够通过对SLC7A11的转录抑制来间接激活ALOX12功能,从而导致ROS应激后ALOX12依赖性的铁死亡。

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总的来说,该论文发现并证实了ALOX12基因是p53介导的通过铁死亡抑制肿瘤进展所必须的。从而揭示了p53诱导铁死亡的分子机制,也为通过铁死亡来干预疾病的研究奠定了基础。

▲Rosiglitazone和troglitazone结构

之前,为了进一步揭示肿瘤抑制因子p53与铁死亡敏感性的关系,来自美国斯坦福大学医学院的研究人员利用CRISPR/Cas9基因组编辑、小分子探针以及高分辨率延时成像等技术进行了相关研究。揭示了p53-p21转录调控轴或可通过延缓非凋亡性细胞死亡的发生帮助癌细胞应对因半胱氨酸缺乏引起的代谢应激。之前几项研究在p53与铁死亡敏感性之间的关系方面存在争议,该研究提示对于某些种类的癌细胞来说,p53的存在确实为其提供了存活的可能。

“我们揭示了ACSL4酶在细胞死亡中的重要作用,这提示着一套全新的治疗思路,即可通过抑制细胞铁死亡用于神经退行性疾病的治疗,以及通过激发细胞铁死亡以用于某些癌症的治疗,”文章的另一位通讯作者Marcus
Conrad博士表示:“某些用标准化疗难以对付的肿瘤可能适合于接受激发铁死亡的疗法。”

参考资料:[1] ACSL4 dictates ferroptosis sensitivity by shaping
cellular lipid composition[2] Ferroptosis: Death by Lipid
Peroxidation[3] Inactivation of the ferroptosis regulator Gpx4
triggers acute renal failure in mice[4] The role of iron and reactive
oxygen species in cell death[5] How cells die by ferroptosis

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