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研究小组发现CDK2抑制剂也降低了p38的活性,CDK)–细胞周期蛋白复合物

近日,西班牙国家心血管研究中心(CNIC)的科研人员在Nature上发表了题为“p38γ
is essential for cell cycle progression and liver
tumorigenesis”的文章,发现p38γ对细胞周期进展和肝肿瘤发生的重要作用。

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细胞周期(cell
cycle)是指细胞从一次分裂完成到下一次分裂结束所经历的全过程,分为4个时相,即G1、S、G2、和M期。细胞周期是一个严格调控的过程,调控因子的核心是保守的细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin
Dependent
Kinase,CDK)–细胞周期蛋白复合物。细胞周期的调节主要是通过G1期的阻留而实现的,G0期即指细胞处于阻留的状态。然而,G0-G1转换的控制机制尚未完全解开。在本研究中,科研人员证明了p38蛋白激酶gamma(p38γ)作为一种类似CDK的激酶,与CDK协同调节细胞进入细胞周期。p38γ与CDK家族成员具有较高的序列同源性、抑制敏感性和底物特异性。成视网膜母细胞瘤蛋白(retinoblastoma
protein)在多种癌症中为一种肿瘤抑制蛋白。在小鼠肝细胞中,p38γ通过促进该蛋白在已知的CDK靶位点的磷酸化来诱导部分肝切除术后的增殖。缺乏p38γ或使用p38γ抑制剂pirfenidone可防止化学诱导的肝肿瘤形成。此外,活检结果显示p38γ在人肝细胞癌中高表达,因此p38γ可能为肝细胞癌的治疗提供新的靶点。(摘译自Nature,
Published: 10 April 2019)

随着生活水平的提高和生活节奏的加快,人们患癌的概率是越来越高了,其中作为一种患病率和致死率居高不下的癌症,肝癌数量还在逐年上升的。当前,肝癌几乎没有可用的治疗选择,一种参与细胞应激反应的酶可能成为治疗肝癌的新型药物靶点。在一项新的研究中,西班牙国立心血管病研究中心的Guadalupe
Sabio及其团队发现作为p38激酶的四种类型之一的p38γ蛋白对肝细胞的细胞分裂起始至关重要。这表明“p38γ可能是肝癌的一种有用的治疗靶点”,Sabio说,“我们如今正在开发这种蛋白的抑制剂来测试这种癌症。”相关研究结果于2019年4月10日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“p38γ
is essential for cell cycle progression and liver tumorigenesis”。

参与细胞应激反应的酶可能成为治疗肝癌的新药理学靶点,这种疾病目前几乎没有可用的治疗选择。Guadalupe
Sabio领导的国家心血管研究中心(CNIC)的研究小组发现,p38激酶四种蛋白质p38?对肝细胞分裂的起始至关重要。这表明p38?可能是治疗肝癌的有效靶点,Sabio补充说,我们现在正开发这种蛋白质的抑制剂来测试这种癌症。这项研究今天发表在自然杂志上。

图片来自CNIC。

2017年西班牙国家癌症发病率数据显示,每年估计有5862人患有肝癌(4252名男性和1610名女性),这使其成为男性中第7位最常见的癌症,并且在女性中排名第17位。与欧盟的数据一致,西班牙的肝癌发病率约为每100,000名男性中的12名,每100,000名女性中就有3.5名。

2017年西班牙国家癌症发病率数据显示,每年大约有5862人检测到肝癌,这使得它成为男性中第七大最常见的癌症,女性中第十七大最常见的癌症。与欧盟的统计数据相一致的是,西班牙的男性肝癌发病率为12/100000,西班牙的女性肝癌发病率为3.5/100000。

Sabio对p38蛋白家族有着长期的兴趣,这些蛋白在暴露于压力的细胞中被激活。现在,在Nature发表的研究中,她的团队已经展示了p38的重要作用?在肝脏细胞分裂的开始。

Sabio对p38蛋白家族有着长期的兴趣,这些蛋白在遭受应激的细胞中被激活。如今,在这项新的研究中,她的研究团队证实p38γ在肝脏的细胞分裂起始中发挥着重要的作用。

p38激酶家族的四个成员非常相似,起初它们似乎具有重叠或冗余功能,Sabio说。但是,由于与赫罗纳大学的Silvia
Osuna和国家调查局(CNIO)的调查人员的合作,他们的三维结构的详细分析显示,四个中的一个,p38?也与另一个家庭有着密切的相似之处这些蛋白质是细胞分裂和细胞周期的众所周知的调节因子,在癌症的发展中发挥着重要的作用。

“p38激酶家族的四个成员是如此相似以至于它们起初似乎具有重叠或冗余的功能”,Sabio说,“但是,由于与西班牙赫罗纳大学的Silvia
Osuna和西班牙国家肿瘤研究中心的研究人员的合作,对它们的三维结构的详细分析显示,这四个成员中的p38γ也与另一个称为CDK的蛋白家族有着密切的相似之处。众所周知,这些蛋白是细胞分裂和细胞周期的的调节因子,并且在癌症产生中发挥着重要的作用。”

在探索与CDK相似性的实验室研究中,研究小组发现CDK2抑制剂也降低了p38的活性。研究人员还发现p38?CDK2和CDK2均作用于肿瘤抑制蛋白,该蛋白在细胞周期的调节中起重要作用。

在研究与CDK的这种相似性的实验室研究中,这些研究人员发现CDK2抑制剂也降低了p38γ的活性。他们还发现p38γ和CDK2均作用于一种在调节细胞周期中起着重要作用的肿瘤抑制蛋白。

要测试是否p38?研究第一作者AntoniaToms-Loba研究了缺乏该酶的小鼠化学诱导肝癌的结果。结果真的很有希望:在缺乏p38?或用抑制剂阻断其活性的小鼠中,肝细胞癌的发展减慢了,Toms-Loba说。

为了测试p38γ是否参与细胞分裂,论文第一作者AntoniaTomás-Loba在缺乏这种酶的小鼠中研究了化学诱导肝癌的结果。研究结果真地是很有希望的:“在缺乏p38γ或用阻断它的活性的抑制剂进行治疗的小鼠中,肝细胞癌的产生减慢了”,Tomás-Loba说。

萨比奥说,这些结果可以推断给人类患者。事实上,与萨拉曼卡大学医院的同事一起工作表明p38的含量是多少?肝纤维化增加,这一过程先于癌症,在肝癌患者中更高。这些结果表明,将来有可能用特异性靶向p38的药物治疗这类癌症。针对p38的优势是什么?这种酶似乎控制着应激反应引起的细胞周期的开始,因此抑制这一过程不会影响不断增殖的组织,如肠道内层或毛囊。

Sabio说,这些结果“可能适用于人类肝癌患者”。确实,与西班牙萨拉曼卡大学的研究人员一起开展的研究表明p38γ的含量随着肝纤维化的产生而增加。肝纤维化先于肝癌出现,在肝癌患者中更多地产生。这些结果表明在未来,人们有可能利用特异性靶向p38γ的药物治疗这类癌症。靶向p38γ的优点在于这种酶似乎控制着应对应激的细胞周期起始,因此抑制这一过程将不会影响不断增殖的组织,比如肠内膜或毛囊。

关于P38蛋白激酶

p38
MAPK是1993年由Brewster等人在研究高渗环境对真菌的影响时发现的一种酶。以后又发现它也存在于哺乳动物的细胞内,也是MAPKs的亚类之一,其性质与JNK相似,是一种应激激活的蛋白激酶。目前已发现p38MAPK有5个异构体,分别为p38α(p38)、p38β1、p38β2、p38γ、p38δ。其分布具有组织特异性:p38α、p38β1、p38β2在各种组织细胞中广泛存在,p38γ仅在骨骼肌细胞中存在,而p38δ主要存在于腺体组织。研究证实,p38MAPK通路的激活剂与JNK通路相似。
p38蛋白激酶(p38MAPK)最早因为与应激相关而引起注意,近来发现它在多种肿瘤,包括宫颈癌,卵巢癌,肝癌,淋巴瘤中,与凋亡的启动、细胞周期的静止等密切相关,并且具有细胞特异性,在不同肿瘤细胞作用并不相同,甚至起了完全相反的作用。因此,具体研究p38MAPK信号途径在各种肿瘤及正常细胞中的作用可为进一步的肿瘤治疗提供理论指导。

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