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十大赌博靠谱信誉平台巨噬细胞是代谢性炎症反应中的重要免疫细胞,研究人员发现了MST4激酶在天然免疫中直接磷酸化TRAF6

全国网上十大正规赌博,网上十大正规赌网址大全,十大赌博靠谱信誉平台,肥胖是当今人类健康面临的一个重大威胁,它通过诱发代谢性炎症反应,促进许多重要疾病包括II型糖尿病、非酒精性脂肪肝以及动脉粥样硬化等的发生发展。巨噬细胞是代谢性炎症反应中的重要免疫细胞,在代谢性疾病中受到复杂的精细调控,但是具体的内在负性调控机制尚不完全清楚,成为本领域内的一个前沿科学问题。正规赌博十大app排名 1
南京医科大学陈琪教授课题组的研究发现,巨噬细胞中穹隆主体蛋白(Major
Vault
Protein,MVP)具有拮抗小鼠高脂饮食引起的肥胖、全身性代谢紊乱和动脉粥样硬化的作用,其机制系通过MVP结合TRAF6,减少其泛素化,从而抑制IKK-NFkB信号通路介导的炎症反应而实现。该项发现首次揭示,MVP是巨噬细胞炎症反应的负性内控调节器,可选择性抑制由TRAF6介导的代谢性炎症反应,这为防治肥胖及冠心病等提供了新的靶点和理论依据。该工作结果发表于2019年4月Nature
Communications。
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2月2日,国际免疫学学术期刊NatureImmunology在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所周兆才研究组与王琛组合作的最新成果ThekinaseMST4limitsinflammatoryresponsesthroughdirectphosphorylationoftheadaptormoleculeTRAF6。在该项工作中,研究人员发现了MST4激酶在天然免疫中直接磷酸化TRAF6,影响其寡聚与泛素化活性,从而调控TLR信号通路的功能与机制。

新闻网讯(通讯员杨雪)营养过剩是怎样导致肥胖与代谢紊乱的?生命科学学院刘勇课题组发现了其新机制。3月27日,国际著名免疫学期刊《自然·免疫学》(网赌app平台,网赌最佳平台,Nature
Immunology
正规赌博十大app排名,,2015年影响因子19.381)在线发表了该项研究成果。

在天然免疫应答过程中,Toll样受体识别病原相关分子模式,并可通过信号分子TRAF6迅速激活免疫炎症反应,以达到清除病原的目的。然而,过度的免疫反应却会导致感染性休克,给机体造成严重损伤。因此,在健康机体中,免疫炎症反应必须受到精确的调控,以确保在清除病原的同时不给自身机体带来伤害,即达成免疫稳态。

论文题为“The metabolicERstresssensor IRE1αsuppresses alternative
activation of macrophages and impairs energy expenditure in
obesity
”(《代谢性内质网应激分子IRE1α通过抑制巨噬细胞的抗炎性活化调控能量消耗》)。刘勇和段胜仲为共同通讯作者,他们共同指导的博士生闪波、王晓霞和吴颖为共同第一作者。

在该项工作中,周兆才研究组的焦石,张振,李川川等研究人员通过对感染性疾病临床样本的分析,发现生发中心激酶家族成员MST4表达显著异常。进一步在细胞水平和小鼠体内的研究发现,MST4的表达水平动态响应细菌等感染性刺激。通过深入剖析这一现象背后的分子机制,研究人员发现,MST4可以直接结合并磷酸化炎症相关重要信号分子TRAF6,影响其自身寡聚与泛素化活性,从而抑制其下游促炎细胞因子的产生。因此,MST4表达水平的波动可以直接转换成对免疫炎症反应的调控。最后,研究人员利用小鼠模型对MST4的功能与机制进行了验证,发现在感染性休克病理过程中,MST4主要依赖于巨噬细胞,对过度免疫反应起到类似刹车作用,从而保护机体。该项研究揭示了MST4在天然免疫中的重要功能与作用机制,为免疫炎症相关疾病的诊疗提供了新的思路。相关研究成果已申请专利。

论文揭示了营养过剩状况下,内质网应激感应蛋白IRE1α能够调控脂肪组织中巨噬细胞的极性活化,通过降低机体的能量消耗促进肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病的发生发展。

近年来,周兆才研究组围绕STRIPAK这一激酶-磷酸酶超分子复合物,展开癌症与炎症信号转导方面的系统性研究,取得了阶段性进展。主要解析了一系列生发中心激酶的活性调控机制,及STRIPAK超分子复合物的装配特性;发现了STRIPAK组分Hippo激酶所介导信号通路的调控新机制,为临床诊疗、药物研发等提供理论依据与候选策略。部分研究结果已经发表于CancerCell、Structure、CellResearch、JBiolChem等杂志。

巨噬细胞介导的慢性炎症是肥胖诱发胰岛素抵抗与2型糖尿病的关键环节。在代谢正常的脂肪组织中,存在大量处于替代性激活(又称M2极性激活)状态的巨噬细胞,通过抑制炎症的作用参与维持脂肪组织的胰岛素敏感性和代谢功能;而在营养过剩与肥胖发生的过程中,白色脂肪组织中驻有大量侵润的处于经典激活(又称M1极性激活)状态的巨噬细胞,通过分泌各种炎性因子促进代谢性炎症的发生。在肥胖病人的代谢组织包括脂肪组织中,又同时呈现慢性炎症与内质网应激(ER
stress)并存的状况。在真核细胞中,当内质网难以承担未折叠蛋白负荷或脂质代谢发生异常时则会导致内质网应激,激活三条经典的未折叠蛋白响应(UPR,Unfolded
Protein
Response)通路,其中包括进化上高度保守的内质网应激感应分子IRE1通路。IRE1α是定位于内质网的跨膜蛋白,具有蛋白激酶与核酸内切酶的双重活性,能够在多种组织细胞中感应机体营养状况的变化,因此在能量平衡调节与代谢紊乱的发生发展中可能扮演重要的角色。

该项工作得到了中科院上海生科院生化与细胞所研究员黄超兰、王红艳、赵允、周金秋、李林等以及北京大学教授蒋争凡的大力帮助,并得到了中科院、国家科技部、国家自然科学基金委以及上海市科委的经费支持。

为了解析IRE1α通路与肥胖引发的内质网应激及代谢性炎症之间的机制关联,闪波、王晓霞和吴颖等博士研究生构建了在髓性细胞(包括巨噬细胞)中特异敲除IRE1α的小鼠模型。在生理学水平上的研究发现,在高脂喂养条件下,髓性细胞中缺失IRE1α的小鼠能够通过增强棕色脂肪和米色脂肪的产热活性来抵御高脂诱导下肥胖的发生;同时该小鼠的胰岛素抵抗、高脂血症和脂肪肝等代谢紊乱症状明显改善。此外,M1巨噬细胞在白色脂肪中的侵润明显减少,而M2巨噬细胞却明显增多。进一步的研究显示,巨噬细胞中IRE1α的缺失能够促进皮下白色脂肪的棕色化,进而增强机体通过产热而消耗能量的能力。这些研究结果表明,在营养过剩状况下,IRE1α能够阻遏巨噬细胞的M2极性活化,进而诱发脂肪组织炎症、降低能量消耗,从而在破坏机体能量平衡的过程中发挥关键作用;特异性抑制巨噬细胞中IRE1α通路的活性,对于肥胖与2型糖尿病等代谢疾病的防治具有重要的转化潜力。

该项研究得到科技部重大研发计划、国家自然科学基金委重大与重点项目等基金的支持,并得到国内外合作实验室的大力协助与支持。

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(编辑:肖珊)

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