图片 5
教育大数据

这个发现可能化解三阴乳腺癌没有靶向药的困境,科研人员发现BACH1在三阴性乳腺癌患者肿瘤中表达量增加

近日,美国芝加哥大学等科研人员在Nature上发表了题为“Effective breast
cancer combination therapy targeting BACH1 and mitochondrial
metabolism”的文章,发现二甲双胍与另一种老药血红素(panhematin)联用,可以靶向治疗严重威胁女性健康的三阴乳腺癌。

过去一年,二甲双胍给我们带来了太多的惊喜,降糖、抗癌、解除免疫抑制,以及让人送上膝盖的“抗雾霾”。

线粒体代谢是癌症治疗靶点研究的一个热点。在三阴性乳腺癌(TNBC)等治疗方案有限的癌症治疗中,重新调整代谢途径可以提高代谢抑制剂对癌症的抑制作用。BACH1(BTB-CNC同源体1,BTB
and CNC homology
1)是一种转录抑制因子,广泛存在于哺乳动物的各种组织中。在本研究中,科研人员发现BACH1在三阴性乳腺癌患者肿瘤中表达量增加。BACH1能靶向作用于线粒体代谢,降低三羧酸循环中的葡萄糖利用率,对电子传递链(ETC)基因的转录具有负调节作用。通过shRNA干扰BACH1表达或利用血红素降解BACH1,细胞对ETC抑制剂二甲双胍的敏感性增强,可有效抑制细胞系和小鼠肿瘤模型中肿瘤的生长。而在受到shRNA干扰的细胞中表达抗血红素BACH1突变体可以恢复表型,也可恢复经血红素处理的细胞和肿瘤的二甲双胍抗性。在乳腺癌和其他类型的肿瘤中,BACH1的基因与ETC的基因的表达量均呈负相关。该研究表明二甲双胍和血红素联用在更多类型肿瘤治疗中具有较大的潜力。(摘译自Nature,
Published: 06 March 2019)

神药之名早已如雷贯耳,但是在刚看到这项最新的研究时,奇点糕仍忍不住叹服。

今天,芝加哥大学的Marsha rich
rosner博士带领的团队发现,二甲双胍与另一种老药血红素(
panhematin)联用,可以靶向治疗严重威胁女性健康的三阴乳腺癌。这个发现可能化解三阴乳腺癌没有靶向药的困境,造福于广大女性。

并且有证据表明,这种治疗策略可能对肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多种癌症有效,相关研究发表在顶级期刊《自然》上[1]。

图片 1

Marsha rich rosner博士

乳腺癌是女性的恶梦,而三阴乳腺癌又是乳腺癌中最严重的类型。即使进行手术后,复发和转移的概率也很高。并且,三阴乳腺癌还主要发生在年轻女性身上。

更加严重的是,目前还没有一款针对三阴乳腺癌的靶向药物获批,而低毒性的化疗手段也非常缺乏[2]。

这种局面迫切催促着科学家们,寻找新的有效治疗靶点。而Marsha博士就是其中的一位。

她带领研究团队对病人的数据进行分析,发现一个叫的BACH1基因对三阴乳腺癌的转移非常关键,并且这个基因还与该癌症的不良预后相关[3]。

同时,他们通过查阅资料得知,BACH1基因对于正常的细胞却并不是非常重要,而且BACH1基因完全缺失的小鼠也能正常生长和发育[4]。

这些证据都暗示着,BACH1基因可能是三阴乳腺癌的优良靶点,且不会产生严重的副作用。

图片 2

靶向药是治疗癌症的重要手段

那到底靶向BACH1基因的会不会有效呢?需要用实验证据来说话。

Marsha团队首先检验了BACH1基因在三阴乳腺癌细胞中的作用。

当他们将癌细胞的BACH1基因敲除后,却并没有出现预料中的结果,癌细胞并没有被抑制。反而是癌细胞线粒体代谢能力有所增强,电子传递链相关的基因表达上升,耗氧速率也明显提高。

结果有些出乎意料,不过,Marsha博士并没有沮丧。

她进行了深入的思考,既然敲除BACH1基因能增强癌细胞的电子传递链,那再给癌细胞补一刀,抑制它的电子传递链会如何呢?

电子传递链的抑制剂有很多,比如大家熟悉的剧毒物质氰化钾,以及鱼藤酮和抗霉素A等。不过,用这些剧毒物质杀死癌细胞可不算什么本事,要用就用对人体无害的。

图片 3

电子传递链是细胞的主要能量来源

大家想到了谁?

二甲双胍!

二甲双胍也是一种电子传递链抑制剂,但是它的毒性却弱得多[5]。在之前的研究中,科学家虽然已经发现二甲双胍具有降低癌症风险的作用,但真正用它来处理癌细胞时,却出现了抗性[6]。

那在BACH1基因敲除的癌细胞中,二甲双胍是否会发挥作用呢?

结果没有让人失望,当研究人员用二甲双胍去处理,BACH1被敲除的三阴乳腺癌细胞时,癌细胞被明显抑制了。

不过,在人体中我们可没法直接敲除BACH1基因。幸运的是,
BACH1蛋白的抑制剂却有现成的,那就是血红素。

血红素是血红蛋白的主要成分,而血红蛋白又是血细胞的主要成分。以血红素为主要成分的药物——泛血红素,早已被批准用于治疗血红素合成缺乏症[7]。

图片 4

血红素是血红蛋白的主要成分

研究人员对血红素的作用进行了测试,发现血红素确实可以降解BACH1蛋白,并且是特异性地降解,并不会影响其他信号通路。现在看来,血红素可能是二甲双胍的完美助手。

很快,研究人员检测了这两个药联用的效果。

他们将人类的三阴乳腺癌组织移植到小鼠身上,然后用二甲双胍和血红素进行联合治疗。

检测发现,单独使用二甲双胍治疗,或者单独抑制BACH1蛋白都没有明显的抗癌效果。但是,当用血红素和二甲双胍联合治疗肿瘤小鼠时,奇迹出现了,肿瘤的生长被明显抑制!

此外,研究还发现,当癌细胞本身的BACH1表达水平很低时,二甲双胍单独就能起到抗癌的效果。

图片 5

血红素和二甲双胍联用,抗癌效果明显

这个发现首次揭示,BACH1是线粒体代谢的关键调控因子,也是三阴乳腺癌对二甲双胍治疗反应的决定因素。BACH1作为代谢调节子的作用,以前是没有被认识的。这将为未来的研究开辟新的途径。

而这项研究可能终结三阴乳腺癌没有靶向药的历史,为手术后仍然无法摆脱恶梦的女性,带来新的希望。

不仅如此,科学家们还继续拓展了这个发现可能的适用范围。他们在人类癌症数据库中发现,BACH1表达水平高的癌症还包括肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和急性髓性白血病。相应地,电子传递链相关基因表达减弱了。

这说明,BACH1抑制电子传递链这种作用,对于癌症的发展来说,可能是一个非常普遍的机制。这也意味着二甲双胍和血红素联用的适用范围,可能不止于三阴乳腺癌。

而血红素和二甲双胍低廉的价格,也让它们有更大的用武之地。非常期待这两个药物给我们带来更多、更大的惊喜。

当然,一切都要等待临床试验的结果。

发表评论

电子邮件地址不会被公开。 必填项已用*标注

相关文章