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这么些内含子的删除对饱和发育条件下的酵母是不利于的,而内含子对出芽酵母生长状态的影响与宿主基因的表述景况无关

近日,美国麻省理工学院研究人员针对内含子对酿酒酵母(Saccharomyces
cerevisiae)生长的调节作用在Nature杂志上,发表了题为“Excised linear
introns regulate growth in
yeast”的文章。通过对已知内含子进行删除,研究内含子缺失对酵母生长的影响,为真核单细胞生物内含子的生物学功能研究提供新视角。

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1月16日,加拿大舍布鲁克大学科研人员在Nature上发表了题为“Introns are
mediators of cell response to
starvation”的文章,发现内含子对细胞的饥饿反应具有调节作用。

内含子是真核生物体内普遍存在的非编码RNA,它在新生mRNA中被剪接去除以产生功能性蛋白质,但其生物学功能至今仍未被阐释清楚。

伦敦大学学院UCL领导的研究发现:果蝇和线虫的寿命可以通过对一种在动物身上很普遍的酶的活性进行限制而延长。相关研究于11月29日在线发表在Nature上。

内含子是所有真核细胞普遍存在的特征,通过对最初转录产物剪接除去内含子以产生功能蛋白的翻译模板。在本研究中,科研人员发现了基因组中内含子的存在可以促进饥饿条件下的细胞存活。通过建立出芽酵母中所有已知内含子的系统性缺失库,发现在大多数情况下,当营养物质耗尽时,缺失内含子的细胞更易受损。而内含子对出芽酵母生长状态的影响与宿主基因的表达情况无关,在宿主mRNA的翻译过程被阻断时,内含子对出芽酵母生长状态的影响不变。转录组学和遗传学分析表明,内含子通过增强营养感应TORC1和PKA通路下游的核糖体蛋白基因的抑制来促进对饥饿的抵抗。该研究可能有助于理解内含子如何在基因的进化中得以保存下来,同时有助于揭示细胞适应饥饿的调节机制。(摘译自Nature,
Published: 16 January 2019)

研究人员对酿酒酵母的34个内含子进行了删除,发现虽然线性RNA在饱和生长条件或其他应激条件下进行积累,但在对数期生长期中迅速降解,从而长期抑制生长信号TORC1。这些内含子的删除对饱和生长条件下的酵母是不利的,并且在TORC1抑制剂雷帕霉素作用下,酵母生长速率异常升高。回补相应的天然或人工内含子可以有效抑制雷帕霉素导致的异常作用。此外,内含子的稳定与剪接体的组分相关,较近的套索分支点和3‘端剪接位点间距是内含子稳定的必要条件。该研究揭示了内含子在酿酒酵母TOR生长信号传导网络内的作用及剪接体内含子的生物学功能。(摘译自Nature,
Published: 16 January 2019)

这一文章揭示:酵母细胞的存活期、果蝇及线虫的寿命可以在机体成年后将RNA聚合酶III的活性略微削减而延长平均10%。

第一作者Danny Filer说:“我们已经发现了Pol
III在成年果蝇及线虫中的一个基本作用:它的活动对干细胞功能、肠道健康和动物的生存产生了负面影响。当我们抑制它的活性时可以改善所有这些情况。
在不同物种中Pol
III具有相同的结构和功能,我们认为它在哺乳动物和人类中的作用值得研究,因为根据研究结果来看它可能会导致重要的疗法。”

1PolIII广泛存在于动物细胞

Pol
III存在于包括人类在内所有动物物种的细胞中。3种不同的RNA聚合酶在真核细胞核中转录不同类别的基因。RNA聚合酶III是进化上保守的酶,产生短的非编码RNA,tRNA和5S
rRNA。虽然它被认为是细胞生长所必需的,但直到现在,还未发现它涉及衰老。

研究小组利用一系列的遗传方法,包括插入突变、RNA干扰等来抑制Pol
III在成年后的活性和观察寿命的延长。酵母、果蝇和线虫被用作模型生物,虽然它们不是密切相关的,但都含有Pol
III。

2雷帕霉素的靶标调节PolIII活性

抑制PolIII效应被发现和免疫抑制药物雷帕霉素的作用类似,雷帕霉素已被证实可延长小鼠和其他动物的寿命。雷帕霉素复合物1的靶标调节Pol
III的活性。
这一发现将帮助科学家们了解药物的作用机制,比如表现出延长哺乳动物寿命的雷帕霉素。

研究的共同通讯作者Nazif
Alic博士解释说:“周围有大量天花乱坠的药物能延长寿命和促进健康老龄化,而很少有人知道它们是怎么起作用的。”

他还指出:“我们现在认为,Pol
III能够对抑制雷帕霉素的信号做出反应,促进生长和加速衰老。而抑制Pol
III就足以使果蝇活得更长,就像给它们注射雷帕霉素一样。如果我们能了解这种机制和深入更大范围的物种,我们就可以制定有针对性的抗衰老疗法。”

3仅在肠道抑制Pol III就足以延长寿命

在果蝇和线虫的肠道抑制Pol III,就足以延长寿命。当Pol
III只在果蝇的肠干细胞被抑制,它们也能活得更长。长寿与年龄相关的肠道病理和功能下降的改、抑制蛋白质合成、蛋白质平衡胁迫的耐受性增加有关。
限制肠道Pol
III的活性能达到抑制全身TORC1的长寿效益。

因此,Pol III是长寿信号网络的一个关键调解因子。而促合成代谢活性的Pol
III介导老化加速的现象。Pol III的进化保守性肯定了它作为治疗靶点的潜力。

另一位通讯作者Jennifer
Tullet博士说:“这是惊人的,因为我们可以做一个对寿命和肠道健康有积极影响的遗传调整,了解起作用的潜在分子,为抗老化治疗提供新策略。”

该小组现在计划继续他们在Pol
III上的研究,以了解它在成年有机体中的作用,从而揭示其活动的减少是如何延长寿命的。

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