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学前教育

Jude儿童研究医院的科学家们已经证明,既能识别病原体或危险突变细胞

英国研究人员近日研究发现,与传统免疫系统理论不同,Gamma Delta
T细胞可独立地发挥识别和杀死癌细胞的作用,从而可能开发免疫治疗癌症的新方法。该研究发表在学术期刊《自然免疫》上。

10月1日不仅是中国母亲的生日-国庆节,还是2018年诺贝尔生理学或医学奖的揭晓。美国科学家詹姆斯·艾利森(James
P Allison)和日本科学家本庶佑(Tasuku
Honjo)获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。获奖原因为‘发现免疫检查点抑制癌症疗法。

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传统理论认为,免疫系统有两大类,第一类为先天免疫,由一系列细胞和机制构成,可非特异性地识别并作用于非正常细胞;第二类是获得性免疫,是与特定病原体接触后,能识别并产生针对性的免疫反应。英国弗朗西斯·克里克研究所首次发现,Gamma
Delta
T细胞可以同时执行这两种免疫功能,既能识别病原体或危险突变细胞,又能实施针对性的免疫反应。这项研究基于对小鼠和人类肠道的Gamma
Delta
T细胞的研究以及先进的计算模型。接下来该团队将开发一种新的免疫疗法,即建立适用于任何人的免疫细胞库,用该细胞库来增强病人自身的免疫能力,而不引起排异反应,计划在2年内进行人体试验。

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在低突变负荷肿瘤中,大多数突变以功能性T细胞应答为目标。相反,高突变负荷肿瘤具有相同的整体T细胞反应幅度,但它分布在较大的突变景观中,导致许多突变引起小的或不可检测的反应。

英国癌症研究中心的科学家认为,这项研究对了解免疫系统运作方式以及免疫治疗某些癌症有重大意义。

癌症免疫治疗获奖

St.
Jude儿童研究医院的科学家们已经证明,患有急性淋巴细胞白血病的儿童对他们的癌症有很强的免疫反应。最近发表在“
科学转化医学 ”杂志上的研究结果可能有助于为最常见的儿童癌症开发免疫疗法。

获奖者之一的詹姆斯·艾利森为美国德克萨斯大学安德森癌症中心教授,他是首次发现阻断CTLA-4能够激活免疫系统的T细胞,去攻击癌细胞,他还首次研发出了用于免疫肿瘤疗法的CTLA-4抗体。

在过去十年中,免疫疗法彻底改变了癌症治疗方法,特别是对于患有黑色素瘤,肺癌和其他实体瘤的成人。但儿科癌症的免疫疗法已经稍显滞后。一些免疫治疗药物,包括免疫检查点抑制剂,对高突变肿瘤效果最好,并证明对大多数儿童癌症的效果较差,这些癌症涉及较少的突变。研究人员推测,免疫系统无法识别或应对突变较少的肿瘤,包括儿科。

第二位获奖者本庶佑为日本京都大学教授,他首次发现PD-1是激活T淋巴细胞的诱导基因,其后续研究揭示了PD-1是免疫反应的负调节因子。

“这项研究的结果将这个故事反转,”相应的作者Paul Thomas博士说,他是St.
Jude免疫学系的成员。“使用多种方法,我们证明肿瘤突变负荷不一定决定肿瘤细胞被T细胞识别或引发免疫应答的能力。

通俗理解就是这两位获奖者分别发现了CTLA-4和PD-1。

“研究结果表明,该免疫系统可以用于有效地针对儿科患者,”他说。虽然美国超过90%的ALL儿童成为长期幸存者,但复发患者的前景依然暗淡。

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寻找免疫反应

癌症免疫治疗获奖

在这项研究中,托马斯和他的同事们仔细研究了儿童ALL患儿的免疫反应。科学家检查了识别患者特异性突变蛋白的特化抗肿瘤T细胞(CD8

两个差别很大的名词到底是什么呢?为什么能凑一起颁奖?

  • T细胞)。识别启动了杀死肿瘤细胞的免疫反应。

生物学者杨光华解释:“他们都是免疫检查点,将这个名词拆分出“免疫”“检查点”两个词来看,会更好理解。“免疫”说明存在于免疫反应系统中,“检查点”可以理解为交警设立的“检查点”,体内细胞会被免疫系统巡查,对上了“暗号”就认为是“自家人”,放行;对不上“暗号”,就识别为“坏蛋”,才会启动机体免疫反应,T淋巴细胞对癌细胞发起“围攻”,消灭它们。可以理解为,PD-1或CTLA-4只是机体进化出来防止淋巴细胞对机体内好细胞“自残”的。”

研究人员发现抗肿瘤T细胞识别出86%的儿科ALL突变,特异性靶向68%的白血病细胞。该百分比远远大于预测抗肿瘤T细胞靶向的实体肿瘤突变的2%。

因此,很多免疫学专家将免疫的本质认定为是“自我”和“非我”的识别问题。

“鉴于我们能够识别具有功能的肿瘤反应性T细胞,传统免疫检查点抑制剂可能不是这些患者的最佳选择,”第一作者,Thomas
Zamora博士说,他是Thomas’实验室的博士后研究员。“基于细胞的方法可以改变患者的T细胞,增加抗肿瘤反应的特异性和程度,可以显示出更高的临床疗效。”

识别的“探头”之一就是这些位于细胞膜上的免疫检查点。此次诺奖获得者詹姆斯·艾利森经过序列分析,在T细胞表面找到一种叫做CTLA-4的蛋白,而本庶佑正是在浩瀚的基因组中发现了在寻找启动程序性死亡的基因的过程中,误打误撞发现PD-1基因在小鼠体内,起到了抑制免疫系统的作用。

免疫优势

在千万年的进化中,T细胞和癌细胞“智斗”频繁。癌细胞比人类更早意识到“检查点”的存在,进化出了“暗号”让自己不被识别。

托马斯和他的同事在病毒和肿瘤免疫反应之间进行了类比,作为本研究中高水平免疫识别的可能解释。大型病毒,如高突变肿瘤,会产生许多可能的免疫靶点。在病毒感染期间,称为免疫优势的过程导致集中的免疫应答,其包括针对有限数量的病毒靶标产生T细胞。

癌细胞上的暗号被称为“配体”。例如,其中PD-1的配体是PDL-1,T细胞上的PD-1要来检查癌细胞,癌细胞把PDL-1的小手伸出来,连连说“友军友军”,T细胞一验证,就对它们睁一眼闭一眼了。

“同样的过程可能在像小儿ALL这样突变较少的肿瘤中起作用,”托马斯说。“因此,免疫系统最终可能会针对更大比例的白血病突变,包括导致癌症的驱动突变。”#清风计划#

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癌症免疫治疗获奖

100多年以来,科学家们一直希望能够通过改进机体免疫系统来抵御多种癌症。在这两位诺贝尔奖获得者取得的重大发现之前,癌症临床研究所取得的进展并不显著。

如今检查点疗法已经能够彻底改变癌症的治疗,同时其也能从根本上改变未来癌症的治疗模式。

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